A method is disclosed for rational design of a PPAR, FXR, LXR-alpha, or LXR-beta antagonist comprising chemical modification of a PPAR, FXR, LXR-alpha, or LXR-beta agonist to: a) prevent formation of a hydrogen bond between the agonist and tyrosine or histidine, or tryptophan involved in receptor activation; and/or b) displace the tyrosine or histidine, or tryptophan involved in receptor activation from its agonist bound position. Preferably, little or no additional changes are made in the structure of the agonist so that the resulting antagonist is a close structural analogue of the agonist. Specific examples of PPAR gamma antagonists designed and prepared using the method of this invention are compounds of Formula (I) or (II), or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, where in Formula (I) X is O, S, or NH; and R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, n-butyl, phenyl, or --CH.sub.2 OCH.sub.3 and wherein in Formula (II) X is C or N; and R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, --CH.sub.2 OCH.sub.3, or --CO.sub.2 CH.sub.3. ##STR1##

Μια μέθοδος αποκαλύπτεται για το λογικό σχέδιο ενός PPAR, ενός FXR, ενός λξρ-άλφα, ή λξρ-βήτα αντιπάλου περιλαμβάνοντας τη χημική τροποποίηση ενός PPAR, ενός FXR, ενός λξρ-άλφα, ή λξρ-βήτα αγωνιστή: α) να αποτρέψει το σχηματισμό ενός δεσμού υδρογόνου μεταξύ του αγωνιστή και tyrosine ή histidine, ή tryptophan που περιλαμβάνεται στην ενεργοποίηση δεκτών ή/και β) μετατοπίζει tyrosine ή histidine, ή tryptophan που περιλαμβάνεται στην ενεργοποίηση δεκτών από συνδεδεμένη την αγωνιστής θέση του. Κατά προτίμηση, ελάχιστες ή καμία πρόσθετες αλλαγές γίνονται στη δομή του αγωνιστή έτσι ώστε ο αντίπαλος κατάληξης είναι ένα στενό δομικό ανάλογο του αγωνιστή. Τα συγκεκριμένα παραδείγματα των αντιπάλων γάμμα PPAR σχεδίασαν και προετοίμασαν τη χρησιμοποίηση της μεθόδου αυτής της εφεύρεσης είναι ενώσεις του τύπου (I) ή (II), ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα ή solvates επ' αυτού, όπου στον τύπο (I) Χ είναι ο, το s, ή NH και το ρ είναι μεθυλικό, αιθυλικό, νιτροπροπυλικό, ι-προπυλίου, cyclopropyl, Ν-βουτυλικός, φαινυλικός, ή -- CH.sub.2 OCH.sub.3 και όπου στον τύπο (II) Χ είναι γ ή ν και το ρ είναι μεθυλικό, αιθυλικός, νιτροπροπυλικός, ι-προπυλίου, -- CH.sub.2 OCH.sub.3, ή -- CO.sub.2 CH.sub.3. ## STR1 ##