The subject invention provides non-human mammalian hosts characterized by inactivated endogenous Ig loci and functional human Ig loci for response to an immunogen to produce human antibodies or analogs thereof. The hosts are produced by multiple genetic modifications of embryonic cells in conjunction with breeding. Different strategies are employed for recombination of the human loci randomly or at analogous host loci. Chimeric and transgenic mammals, particularly mice, are provided, having stably integrated large, xenogeneic DNA segments. The segments are introduced by fusion with yeast spheroplasts comprising yeast artificial chromosomes (YACs) which include the xenogeneic DNA segments and a selective marker such as HPRT, and embryonic stem cells.

La invención sujeta proporciona los anfitriones mamíferos no humanos caracterizados por los lugares geométricos endógenos hechos inactivo de Ig y los lugares geométricos humanos funcionales de Ig para la respuesta a un immunogen para producir los anticuerpos humanos o los análogos de eso. Los anfitriones son producidos por modificaciones genéticas múltiples de células embrionarias conjuntamente con la crianza. Diversas estrategias se emplean para la recombinación de los lugares geométricos humanos aleatoriamente o en los lugares geométricos análogos del anfitrión. Se proporcionan los mamíferos quiméricos y transgenic, particularmente ratones, estable integrando segmentos grandes, xenogeneic de la DNA. Los segmentos son introducidos por la fusión con los spheroplasts de la levadura que abarcan los cromosomas artificiales de la levadura (YACs) que incluyen los segmentos xenogeneic de la DNA y un marcador selectivo tal como HPRT, y las células de vástago embrionarias.