The present invention provides compounds, pharmaceutical compositions and
methods that are useful in modulating the farnesoid X receptor (FXR). As
FXR is involved in negatively controlling the expression level of
cholesterol 7.alpha.-hydroxylase (cyp7a), the rate-limiting enzyme
involved in the oxidative metabolism of cholesterol into bile acids, the
compounds described herein find utility in treating diseases associated
with abnormally high or low cholesterol levels. In certain aspects, the
FXR modulators (e.g., antagonists) described herein block the negative
feed-back downregulation of cyp7a expression produced by certain cholic
acids, the endogenous ligands for FXR. Moreover, as FXR forms heterodimers
with the retinoid X receptor (RXR) in some cell types, modulation of the
level of FXR activity in cells has a wide range of effects on a variety of
biological processes which are mediated by RXR or other RXR-interacting
proteins such as PPAR.gamma. and PPAR.alpha.. Thus, compounds described
herein are useful in treating other biological activities such as obesity,
diabetes, lipid associated disorders, cancer, inflammatory disorders,
disorders involving a disrupted or dysfunctional epidermal barrier, and
various other metabolic disorders.
La présente invention fournit les composés, les compositions pharmaceutiques et les méthodes qui sont utiles en modulant le récepteur du farnesoid X (FXR). Pendant que FXR est impliqué en commandant négativement le niveau d'expression du cholestérol 7.alpha.-hydroxylase (cyp7a), l'enzyme taux-limiteuse impliquée dans le métabolisme oxydant du cholestérol dans des acides de bile, les composés décrits ci-dessus trouvent l'utilité dans les maladies de traitement liées aux niveaux anormalement élevés ou bas de cholestérol. Dans certains aspects, les modulateurs de FXR (par exemple, antagonistes) décrits ci-dessus bloquent le downregulation négatif de rétroaction de l'expression de cyp7a produit par certains acides cholic, les ligands endogènes pour FXR. D'ailleurs, pendant que FXR forme des heterodimers avec le récepteur du retinoid X (RXR) dans quelques types de cellules, la modulation du niveau de l'activité de FXR en cellules a un éventail d'effets sur une variété de processus biologiques qui sont négociés par RXR ou d'autres protéines RXR-agissantes l'un sur l'autre telles que PPAR.gamma. et PPAR.alpha.. Ainsi, les composés décrits ci-dessus sont utiles en traitant d'autres activités biologiques telles que l'obésité, le diabète, les désordres associés par lipide, le cancer, les désordres inflammatoires, les désordres impliquant une barrière épidermique abrupte ou dysfonctionnelle, et les divers autres désordres métaboliques.
