A nucleic acid construct is described which provides cell type-specific
expression of a therapeutic transgene. The construct utilizes a cell
type-specific promoter which drives expression of the transgene. A
positive feedback loop is introduced through the addition of a
amplification promoter element operably linked to the therapeutic
transgene and by providing, either as part of the same construct, or in a
different construct, a transcription activator for activating the
amplification promoter element. In one embodiment, the amplification
promoter element is a heat shock response element (HSE) and the
transcription activator is HSF-1. The construct enables functional
targeting of a therapeutic gene while avoiding undesirable effects in
non-targeted cells, by combining sufficiently high-level expression to
promote a desirable therapeutic outcome with exceptional tissue
specificity. A series of promoter elements, constructs, vectors, and
therapeutic approaches is presented for gene therapy of tumors such as
melanoma and other genetic diseases.
Se describe una construcción del ácido nucleic que proporciona la expresión tipo-especi'fica de la célula de un transgene terapéutico. La construcción utiliza a promotor tipo-especi'fico de la célula que conduce la expresión del transgene. Un lazo de regeneración positivo se introduce a través de la adición de un elemento del promotor de la amplificación operably ligado al transgene terapéutico y proporcionando, como parte de la misma construcción, o en una diversa construcción, un activador de la transcripción para activar el elemento del promotor de la amplificación. En una encarnación, el elemento del promotor de la amplificación es un elemento de la respuesta del choque del calor (HSE) y el activador de la transcripción es HSF-1. La construcción permite apuntar funcional de un gene terapéutico mientras que evita efectos indeseables en células no-apuntadas, combinando la expresión suficientemente de alto nivel para promover un resultado terapéutico deseable con especificidad excepcional del tejido fino. Una serie de elementos del promotor, de construcciones, de vectores, y de acercamientos terapéuticos se presenta para la terapia del gene de tumores tales como melanoma y otras enfermedades genéticas.
