The transcription factor and tumor suppressor protein p53 is inactivated
in many human cancers. Approximately forty percent of cancers carry large
amounts of mutated full-length p53 protein with one of over 900 reported
single amino acid changes in the p53 core domain that recognizes p53 DNA
binding sites. The ability to restore function to these inactive p53
proteins would dramatically improve cancer therapy. We show that this
goal is achievable. Using genetic strategies and p53 assays in the yeast
S. cerevisiae and mammalian cells, we identify suppressor mutations that,
in the context of the some protein, restore function to some of the most
common p53 cancer mutants tested. Crystallographic studies of this
general suppressor motif eludicate the structural basis of restoring
integrity to the p53 core domain and lead to small compounds that
stabilize p53 cancer mutants.
Ο καταπιεστής παράγοντα και όγκων μεταγραφής πρωτεϊνικό p53 αδρανοποιείται σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους. Περίπου σαράντα τοις εκατό των καρκίνων φέρνουν τις μεγάλες ποσότητες της αλλοιωμένης ολόκληρης p53 πρωτεϊ'νης με μια από πάνω από 900 αναφερόμενες ενιαίες αλλαγές αμινοξέος στη p53 περιοχή πυρήνων που αναγνωρίζει p53 τις περιοχές συνδέσεων DNA. Η δυνατότητα να αποκατασταθεί η λειτουργία σε αυτές τις ανενεργές p53 πρωτεϊ'νες θα βελτίωνε εντυπωσιακά τη θεραπεία καρκίνου. Δείχνουμε ότι αυτός ο στόχος είναι επιτεύξιμος. Χρησιμοποιώντας τις γενετικές στρατηγικές και p53 δοκιμές στα cerevisiae και μαστοφόρα κύτταρα ζύμης Θ*ς., προσδιορίζουμε τις μεταλλαγές καταπιεστών που, στα πλαίσια της κάποιας πρωτεϊ'νης, αποκαθιστούν τη λειτουργία σε μερικές από τις πιό κοινές p53 μεταλλάξεις καρκίνου δοκιμασμένες. Κρυσταλλογραφικές μελέτες αυτού του γενικού μοτίβου καταπιεστών eludicate η δομική βάση την ακεραιότητα στη p53 περιοχή πυρήνων και το μόλυβδο στις μικρές ενώσεις που σταθεροποιούν p53 τις μεταλλάξεις καρκίνου.
