This invention relates to the therapeutic induction of apoptosis in activated inflammatory cells, or cells at a site of inflammation, by introducing into those cells a chimeric gene containing an apoptosis-inducing gene (AIG) driven by a promoter of an inducible gene activated in inflammation and a promoter enhancer such that the inflammatory cells are targeted. In one embodiment, the chimeric gene comprises at least one TNF.alpha. promoter enhancer attached to a functional copy of a minimal TNF.alpha. promoter and further attached to at least one copy of an apoptosis-inducing gene, wherein expression of the gene is driven by the TNF.alpha. promoter. Attachment can be direct, distal, proximal or combinations thereof. Example apoptosis-inducing genes include caspase 3, caspase 4, caspase 5, Granzyme B. Advantageously, the TNFp-AIG chimeric gene is expressed in only those cells producing the inflammatory cytokine, TNF.alpha.. In addition, the TNFp-AIG chimeric gene also sequesters inducible TNFp transcription factors, thereby reducing endogenous production of TNF.alpha.. The invention also relates to methods of making and using self-regulated apoptosis chimeric genes and pharmaceutical compositions containing them for treating inflammatory diseases.

Αυτή η εφεύρεση αφορά τη θεραπευτική επαγωγή του apoptosis στα ενεργοποιημένα εμπρηστικά κύτταρα, ή τα κύτταρα επί ενός τόπου της ανάφλεξης, με την εισαγωγή σε εκείνα τα κύτταρα ενός ουτοπικού γονιδίου που περιέχει ένα αποπτοσης-προκαλώντας γονίδιο (AIG) που οδηγείται από ένα γονίδιο-υποκινητή ενός inducible γονιδίου που ενεργοποιείται στην ανάφλεξη και έναν ανυψωτή γονιδίων-υποκινητών έτσι ώστε τα εμπρηστικά κύτταρα στοχεύουν. Σε μια ενσωμάτωση, το ουτοπικό γονίδιο περιλαμβάνει τουλάχιστον έναν ανυψωτή γονιδίων-υποκινητών TNF.alpha. που συνδέεται με ένα λειτουργικό αντίγραφο ενός ελάχιστου γονιδίου-υποκινητή TNF.alpha. και που συνδέεται περαιτέρω με τουλάχιστον ένα αντίγραφο ενός αποπτοσης-προκαλώντας γονιδίου, όπου η έκφραση του γονιδίου οδηγείται από το γονίδιο-υποκινητή TNF.alpha.. Η σύνδεση μπορεί να είναι άμεση, ακραία, κεντρική ή συνδυασμοί επ' αυτού. Τα αποπτοσης-προκαλώντας γονίδια παραδείγματος περιλαμβάνουν το caspase 3, caspase 4, caspase 5, Granzyme Β. Ευνοϊκά, το ουτοπικό γονίδιο τΝΦπ- Aig εκφράζεται μόνο σε εκείνα τα κύτταρα παράγοντας το εμπρηστικό cytokine, TNF.alpha .. Επιπλέον, το ουτοπικό γονίδιο τΝΦπ- Aig διαχωρίζει επίσης τους inducible παράγοντες μεταγραφής TNFp, με αυτόν τον τρόπο μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή TNF.alpha .. Η εφεύρεση αφορά επίσης τις μεθόδους και το αυτορρυθμιζόμενο apoptosis ουτοπικά γονίδια και φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν τα για τη θεραπεία των εμπρηστικών ασθενειών.