The invention relates to a process for the enantioselective preparation of
tolterodine and analogues and salts thereof comprises the steps of:
a) enantioselectively reducing the carbonyl function in a compound of
formula (II):
##STR1##
wherein R.sub.1, R.sub.2 and R.sub.3 independently of each other are
hydrogen, methyl, methoxy, hydroxy, hydroxymethyl, carbamoyl, sulphamoyl
or halogen, to form an enantiomerically enriched compound of formula
(IIIa) or (IIIb):
##STR2##
wherein R.sub.1, R.sub.2 and R.sub.3 are as defined above;
b) subjecting the compound of formula (IIIa) or (IIb) to a sigmatropic
rearrangement to form a corresponding enantiomerically enriched compound
of formula (IVa) or (IVb):
##STR3##
wherein R.sub.1, R.sub.2 and R.sub.3 are as defined above;
c) subjecting the compound of formula (IVa) or (IVb) to a Baeyer-Villiger
oxidation to form a corresponding enantiomerically enriched compound of
the general formula (Va) or (Vb):
##STR4##
wherein R.sub.1, R.sub.2 and R.sub.3 are as defined above;
d) converting the compound of formula (Va) or (Vb) to form the
corresponding enantiometrically enriched compound of tolterodine or
analogue, and
e) optionally converting a compound obtained in base form to a salt
thereof, or converting a salt form to the free base.
The invention also relates to novel starting materials and intermediates
used in the process.
De uitvinding heeft op een proces voor de enantioselective voorbereiding van tolterodine betrekking en de analogons en de zouten bestaan daarvan uit de stappen van: a) enantioselectively verminderend de carbonylfunctie in een samenstelling van formule (II): ## STR1 ## waarin R.sub.1, R.sub.2 en R.sub.3 onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl, methoxy, hydroxy zijn, hydroxymethyl, carbamoyl, sulfamyl of halogeen, om een enantiomerically verrijkte samenstelling van formule (IIIa) te vormen of (IIIb): ## STR2 ## waarin R.sub.1, R.sub.2 en R.sub.3 zoals hierboven bepaald zijn; b) het onderwerpen van de samenstelling van formule (IIIa) of (IIb) aan een sigmatropic herschikking om het corresponderen te vormen enantiomerically verrijkte samenstelling van formule (IVa) of (IVb): ## STR3 ## waarin R.sub.1, R.sub.2 en R.sub.3 zoals hierboven bepaald zijn; c) het onderwerpen van de samenstelling van formule (IVa) of (IVb) aan een oxydatie baeyer-Villiger om het corresponderen te vormen enantiomerically verrijkte samenstelling van algemene formule (Va) of (Vb): ## STR4 ## waarin R.sub.1, R.sub.2 en R.sub.3 zoals hierboven bepaald zijn; d) het omzetten van de samenstelling van formule (Va) of (Vb) om het corresponderen te vormen enantiometrically verrijkte samenstelling van tolterodine of analogon, en e) verkreeg naar keuze het omzetten van een samenstelling daarvan in basisvorm aan een zout, of omzettend een zoute vorm in de vrije basis. De uitvinding heeft ook op nieuwe beginnende materialen en tussenpersonen betrekking die in het proces worden gebruikt.
