This invention relates to low molecular weight, non-peptidic,
non-peptidomimetic, organic molecules that act as modulators of mammalian
complement C5a receptors, preferably ones that act as high affinity C5a
receptor ligands and also to such ligands that act as antagonists or
inverse agonists of complement C5a receptors, preferably human C5a
receptors, Preferred compounds of the invention possess one or more, and
preferably two or more, three or more, four or more, or all of the
following properties in that they are; 1) multi-aryl in structure (having
a plurality of un-fused or fused aryl groups), 2) heteroaryl in structure,
3) orally available in vivo (such that a sub-lethal or preferably a
pharmaceutically acceptable oral dose can provide a detectable in vitro
effect such as a reduction of C5a-induced neutropenia), 4) comprised of
fewer than four, preferably fewer than three, or fewer than two, or no
amide bonds, and 5) capable of inhibiting leukocyte chemotaxis at
nanomolar concentrations and preferably at sub-nanomolar concentrations.
Specifically exemplified representative compounds include, but are not
limited to optionally substituted arylimidazoles, optionally substituted
arylpyridyls, optionally substituted aryl-substituted
cycloalkylimidazoles, optionally substituted arylpyrazoles, optionally
substituted benzimidazoles, optionally substituted aryl-substituted
tetrahydroisoquinolines, and optionally substituted biaryl carboxamides.
This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such
compounds. It further relates to the use of such compounds in treating a
variety of inflammatory and immune system disorders. Additionally, this
invention relates to the use such compounds as probes for the localization
of C5a receptors.
Этот вымысел относит к низкому молекулярному весу, non-peptidic, non-peptidomimetic, органические молекулы которые действуют как модуляторы/демодулятор mammalian приемных устройств комплекта C5Јa, предпочтительн одни, котор которые действуют как высокие ligands приемного устройства сродства C5Јa и также к таким ligands которые действуют по мере того как антагонисты или обратные агонисты приемных устройств комплекта C5Јa, предпочтительн людские приемные устройства C5Јa, предпочитаемые смеси вымысла обладают one or more, и предпочтительн два или несколько, 3 или больше, 4 или больше, или все из following свойств в что они; 1) мулти-aril в структуре (имеющ множественность un-fused или сплавленных ариловых групп), 2) heteroaryl в структуре, 3) устно имеющеся в vivo (таком что сублетальное или предпочтительн фармацевтически приемлемо устно доза может обеспечить обнаруженное in vitro влияние such as уменьшение нейтропении C5Јa-induced), 4) состояли из менее чем 4, предпочтительн менее чем 3, или менее чем 2, или отсутствие скреплений амида, и 5) способно блокировать chemotaxis лейкоцита на nanomolar концентрации и предпочтительн на sub-nanomolar-nanomolar концентрации. Специфически приведенные в пример репрезентивные смеси вклюают, но не ограничены к опционно замененным arylimidazoles, опционно замененным arylpyridyls, опционно замененным арил-zamenennym cycloalkylimidazoles, опционно замененным arylpyrazoles, опционно замененным бензимидазолам, опционно замененным арил-zamenennym tetrahydroisoquinolines, и опционно замененным карбоксамидам biaryl. Этот вымысел также относит к фармацевтическим составам состоя из таких смесей. Он более добавочно относит к пользе таких смесей в обрабатывать разнообразие разладов воспалительной и иммунной системы. Дополнительно, этот вымысел относит к пользе такие смеси как зонды для локализации приемных устройств C5Јa.
